داروهایی که باید استریل و بدون ذره می‌بودند ولی نبودند!

در جلسه‌ی کلاب هاوس با عنوان ریشه یابی: فرآورده‌هایی که باید استریل و بدون ذره می‌بودند ولی نبودند!“، مطالب زیر مطرح گشت:

مقدمه:
دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی):

• در این جلسه در ادامه بحث جلسه‌ی پیش در مورد چالشهای تولید داروهای استریل در صنعت داروسازی ایران، به بحث ذرات غیر زنده و زنده (non- viable and viable particles) در فرآورده‌های استریل می‌پردازیم. این ذرات می‌توانند مشکلاتی از قبیل عفونت، آمبولی، درد در محل تزریق، گرفتگی سرنگ، ناپایداری فرآورده ایجاد کنند. این ذرات از منابع مختلفی میتوانند وارد فرآورده شوند، از جمله: هوا، سطوح، آب و مواد اولیه، فیلترها، افراد، اقلام بسته بندی، عدم سازگاری اقلام فرمولاسیون و بسته بندی، ماشین آلات و ابزار…

دکتر سعید شاهمیری (مشاور اجرایی و مدرس تضمین کیفیت):

• در فرآورده‌های استریل موضوع توزیع ذرات و میکروارگانیزمها، نمونه برداری و تست و جواب آنها همگی به شدت تحت تاثیر احتمالات و آمار هستند و با توجه به تخریبی بودن این تستها امکان نمونه برداری کافی از بچ هم نیست. همچنین در تستهای میکربیولوژی ذاتاً تکرارپذیری تستها تحت شرایط یکسان، خیلی بالا نیست. بنابراین تنها انجام تستهای استریلیتی نمی‌توانند نمایانگر و تضمین کیفیت فرآورده از لحاظ وجود ذره و میکرواگارنیزم باشند و تنها یک الزام تکمیلی و رگولاتوری هستند و نباید بر آنها برای آزادسازی بچ تکیه کرد. حصول اطمینان از استریل بودن یک محموله بیشتر از آنکه به نتیجه مناسب تست استریلیتی وابسته باشد، به رعایت کلیه نکاتی که به ایجاد و حفظ استریلیتی حین تولید محصول منجر میشوند بستگی دارد.

• کیفیت با صرف کنترل کیفیت به وجود نمی‌آید، کیفیت را می‌باید خلق کرد.

• در بحث ذرات غیر زنده و بازرسی چشمی، در مقایسه با یحث میکروارگانیزمها در فرآورده‌های استریل، منابع و مونوگرافهای فارماکوپه‌ای و مراجع راهنمای بیشتری در دسترس هستند، با اینهمه در صنعت ما اغلب استراتژیهای کنترل در این مبحث احتیاج به بروز کردن و بازنگری دارند. در این مورد باید آزمایشگاه و تولید در مورد روشهای کنترل چشمی ذرات و روشهای دستگاهی آزمایشگاهی و روشهای کنترل ذرات در تولید، و معیارهای پذیرش و کنترل دومرحله‌ای 100 درصد در موارد لزوم و سپس بر اساس AQL به دیدگاه مشترکی برسند(USP<1790>, ISO-2859). همچنین Knapp test (آزمون قابل مقیاسه بودن روشهای کنترل چشمی و دستگاهی ذرات) اغلب به درستی اعتبارسنجی نمی‌شود.

 

مهندس آرش زمانی (سیناژن ایلاچ (ترکیه):

• با تاکید بر فرآورده‌های بیولوژیک استریل، شروع چالشها و مسائل از مرحله‌ی طراحی مفهومی اولیه سایت و فرآیندها و ماشین آلات و تاسیسات است. افراد دخیل در تیم طراحی و ساخت از ابتدا باید از واحد تضمین کیفیت و فنی-مهندسی، و دارای دانش و تجربه در زمینه مکانیک سیالات، اصول مهندسی خوب (Good Engineering Practices)، تضمین کیفیت از طریق طراحی (QBD) و به مباحثی مانند طراحی داکتها، لوله‌ها، هواسازها و Air Change مورد نیاز و …. باشند.

 

مهندس جواد شریفی (شرکت آریانا کلین صنعت):

برخی عوامل منشا آلودگی ذره‌ای و میکروبی:

• کیفیت نامناسب آلیاژها و polishing در ماشین‌آلات و لوله‌ها‌

• طراحی نامناسب سیستم آبساز از جمله استفاده از Ball valve به جای Diaphragm valve

• عدم انجام Media Fill به نحو مناسب و کامل از جمله عدم استفاده از سایزپارتهای مختلف و در نظر نگرفتن سناریوهای مختلف

• استفاده از گازهای متراکم مانند هوا و بخار آب، N2، O2 بدون رعایت الزامات داروسازی مانند کنترل تعداد ذرات، کنترل میکروارگانیزمها و اندوتوکسین، درصد رطوبت و هدایت الکتریکی، عدم وجود مواد خارجی….

• عدم گاونینگ مناسب و عدم استفاده از البسه و الیاف مناسب

• عدم دقت به نوع Disinfectant ها و نحوه‌ی چرخش آنها و عدم انجام آزمایشات اعتبارسنجی اثربخشی و کارآیی آنها

 

دکتر مهرداد حمیدی (استاد داروسازی صنعتی دانشگاه زنجان، مدیرعامل شرکت تریتا داروی هزاره‌ی سوم):

• یکی از مساِئلی که به ویژه در داروهای استریل بیشتر حائز اهمیت است و باید افراد در مورد آن آموزش ببینند، مبحث عدم قطعیتها و تمایل ذاتی اغلب افراد و کارفرماها در نادیده گرفتن احتمال کاذب بودن جواب مطلوب، و برعکس تست مجدد جهت رد جواب واقعی نامطلوب است و همچنین مطلق نگری.

 

مهندس سیما درویش حیدری (سها هلال):

• در تجهیزات پزشکی استریل هم در انواع روشهای استریلیزاسیون نهایی از جمله با اتیل اکساید یا اتوکلاو، بارها به تجربه دیده شده که نتایج مثبت یا منفی تست استریلیتی به تنهایی نشانگر خوبی از کیفیت کل سری ساخت نیستند و اعتبارسنجی اولیه و مداوم فرآیند بسیار مهمتر است؛ که اغلب به این مساله زیاد توجهی نمی‌شود و همچنین حتی در صورت استریل بودن سری ساخت، به عنوان مثال به مساله باقیمانده پیروژن و باقیمانده‌ی اتیل اکساید و … گاهی توجه نمی‌شود.
• در تجهیزات پزشکی باید الزامات ISO 13485-Quality management system و ISO-11135 Sterilization of health care products را مد نظر قرار داد.

 

مهندس امیر حسنی نودهی (میکروبیولوژیست):

• یکی از مسائلی که کمتر به آن توجه می‌شود را عدم آموزش دقیق و رعایت رفتار درست در اطاقهای تمیز توسط افراد ذکر کردند.
همچنین در مورد امکان استفاده از مواد اولیه ی غیر استریل در فرآورده‌های استریل پرسیدند.
در پاسخ خانم دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی): در صورتیکه در مرحله‌ی تحقیق و توسعه‌ و بچهای اعتبارسنجی یک فرآورده‌ی استریل به نکات لازم دقت شود، امکان استفاده از مواد اولیه گرید غیر استریل برای فرآورده های استریل هست: از جمله مساله بیوبردن، پیروژنهای احتمالی، تعداد ذرات خارجی در ماده اولیه با منبع و مشخصات تعیین شده، و نوع فرآیند که آسپتیک است یا استریلیزاسیون نهایی و اینکه در مجموع آیا فرآورده‌ی نهایی قادر خواهد بود الزامات یک فرآورده‌ی استریل را در انتها پاس کند یا خیر

 

دکتر محمدرضا زرگرزاده (مدیرعامل داروسازی مفید):

• در درنظر گرفتن الزامات GMP و تضمین کیفیت، باید به مساله ی هزینه‌ی کیفیت در کشور ما هم پرداخت و هزینه و منابع و اولویتهای هر فعالیت را محاسبه کرد و بر اساس منطق و علم راههایی برای دستیابی به کیفیت در نظر گرفت که برای سرمایه‌گذاران هم ادامه‌ی تولید امکانپذیر باشد.

 

دکتر مائده منتظری (تضمین و کنترل کیفیت):

• به منظور دستیابی به فرآورده‌ی استریل منطبق با الزامات اغلب به این مساله خیلی دقت نمی‌شود که باید از ابتدا بر اساس الازامات کیفی هدف فرآورده (QTPP)، بر اساس ارزیابی ریسک، خصوصیات کیفی مهم (CQA) و عوامل مهم فرآیند (CPP) و خصوصیات مهم مواد (CMA) و آزمونهای کنترلی آزمایشگاهی و حین تولید را دقیق مشخص کرد.

 

مهندس محمد صفاریون (مدیر سیستمها شرکت آریوژن):

• در مورد روشهای تعیین نوع و منشا ذرات در بازرسی چشمی پرسیدند.

در پاسخ: آقای دکتر سیامک جسوری (مسوول فنی داروسازی دانا): در مواردی که تعیین نوع و منشا ذره دشوار است، برای تعیین درونزاد یا خارجی بودن منشا ذره اغلب می توان از تغییر pH، دما و هم زدن نمونه و اولتراسونیک استفاده کرد و اگر ذره از بین رفت، اغلب ذره درونزاد و به دلایل مختلف از جمله تغییر شکل کریستالی، حلالیت و ناپایداری و یا اجزا بسته بندی اولیه (رابراستاپر، پلیمر، شیشه) … است؛ در غیر اینصورت ذره خارجی از قبیل الیاف لباس و ذرات پوست یا مو، حشرات… است. و باید دقت کرد که حتی دلیل ایجاد ذرات درونزاد از جمله حلالیت باید ریشه‌یابی شوند و اقدام اصلاحی برای برطرف کردن آنها انجام شود.