چالشهای پایش و کنترل عوامل محیطی در صنعت داروسازی ایران

در جلسه‌ی کلاب هاوس با عنوان: چالشهای پایش و کنترل عوامل محیطی (دما، رطوبت، فشار هوا، ذره، میکروارگانیزم)، سیستم آب و هوای فشرده و گازهای مورد استفاده در صنعت داروسازی ایران”، مطالب زیر مطرح گشت:

 

منبع: Hands.on.live

 

دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی):

• مقدمه: فراهم کردن شرایط محیطی مناسب در کارخانجات دارویی برای اطمینان از کیفیت مواد و فرآورده‌های دارویی، حفظ سلامت و راحتی کارکنان و حفاظت محیط زیست، از الزامات اصول خوب تولید (Good Manufacturing Practice) است. این شرایط دما، رطوبت نسبی، اختلاف فشار هوا و تعداد ذرات غیر زنده و زنده (میکروارگانیزمها) در محیط هستند و توسط اقدامات زیر ایجاد و حفظ می‌شوند:

• هواسازهای با طراحی و ساخت درست شامل فیلترها و رطوبت زن/رطوبت‌‌گیرها
• طراحیو ساخت درست سیستمهای تولید آب، هوای فشرده، بخار تمیز و گازها
• جانمایی درست دستگاههای تولیدی و توزین و .. با درنظر گرفتن مکان وردودی و خروجی هواسازها و محلهای کار افراد در فضاها
• طراحی و ساخت درست فضاها و هوابَندها (Airlocks) بر اساس کلاس تمیزی مورد نیاز در محیط و جریان افراد، مواد، ضایعات در ساختمانهای تولید، آزمایشگاه، انبار
• طراحی وانجام درست تعویض لباسها و تعداد افراد در هر محیط
• تمیزکاری مرحله به مرحله سطوح خارجی بسته بندی مواد
• تمیزکاری و نگهداری درست فضاها، تاسیسات و ماشین‌آلات و ابزارها
• آموزش دوره‌ای موثر به افراد
• مجهز بودن به سیستم پایش و آلارم برای عوامل بالا و بررسی دائمی روندها برای ریشه‎یابی پیشگیرانه و اقدام به موقع در موارد ورود به محدوده‌ی اخطار
در این جلسه به چالشهای عملیاتی این مباحث در صنایع داروسازی ایران می‌پردازیم:
• به دلیل نوسانات شدید رطوبت نسبی در ایران در مناطق مختلف و در فصول مختلف، و عدم در نظر گرفتن رطوبت‌گیر و رطوبت‌زن از ابتدا در دستگاههای هواساز، (Humidifier and de-humidifier)، انحرافات رطوبت نسبی در کارخانجات دیده می‌شود؛

• رطوبت نسبی بالا می‌تواند باعث رشد میکربی در محیط و مواد، اخلال در پایداری مواد و خصوصیاتی از تولید مانند جریان‌پذیری، پرس‌پذیری، چسبندگی و رطوبت نسبی پودرها و گرانولها و همچنین برخی نیمه جامدات و متعاقب آن خروج پارامترها از حدود اعتبارسنجی شده، شود. همچنین راحتی و رفتار اطاق تمیز اپراتورها را تحت تاثیر قرار می‌دهد. همچنین برای داروهای حساس به رطوبت قطعا باید رطوبت‌ گیر به سیستم هواساز اضافه شود.
• رطوبت نسبی پایین نیز می تواند منجر به انفجار پودرها، تغییر خصوصیاتی از تولید مانند جریان‌پذیری، پرس‌پذیری، چسبندگی و رطوبت نسبی پودرها و گرانولها، پارمترهای روکش دهی یا پارامترهای بسته‌بندی اولیه (بلیسترینگ) و متعاقب آن، خروج پارامترها از حدود اعتبارسنجی شده، و توقف تولید شود. در رطوبت نسبی پایین، خشکی پوست و مخاط و سختی در تنفس و پوسته‌ریزی بیشتر از سطح پوست اپراتورها نیز اتفاق می‌افتد.

• از مشکلات دیگر، طراحی نامناسب خطوط تولیدی از ابتدا و در نظر نگرفتن احتمال طرحهای توسعه‌ای آینده و نیاز به تغییرات زیاد و تغییر کاربری فضاها در طی زمان در کارخانجات است. در این مواقع چون امکان تغییر و توسعه‌ی مُدولار اتاقهای تمیز و تأسیسات مربوطه در نظر گرفته نشده، منجر به مشکلات و دوباره‌کاری و هزینه‌های زیاد می‌شود.

• در نظر نگرفتن ایرلاکهای با فضای کافی و کاربری درست و تعیین لزوم یا عدم لزوم تعویض لباس در انواع ایرلاکها، و عدم تجهیز ایرلاکها به اینترلاکها یا عدم کارکرد اینترلاکها نیز از مشکلات اغلب کارخانجات می‌باشد.

• در نظرنگرفتن سیستم یکدست و خودکار پایش و کنترلهای پارامترهای محیطی دارای سنسورهای با دقت و صحت مناسب، دارای آلارم صوتی و دیداری (Environmental Monitoring System (EMS) and Building Management System (BMS) در کارخانجات، نیز اغلب مشکل ساز و موجب بروز انحرافات مربوط به پارمترههای محیطی است. در صورت مجهز نبودن کارخانجات به این سیستمها، پایش و کنترل و بررسی روند تغییرات پارامترهای محیطی بسیار زمان‍بر و دشوار خواهد بود.

 

دکتر سعید شاهمیری (مشاور اجرایی و مدرس تضمین کیفیت):

• در زمینه‌ی الزامات شرایط محیطی در اطاقهای تمیز در خطوط فرآورده‌های استریل مراجع و استانداردها و اسناد بیشتری در دسترس هستند ولی در خطوط غیر استریل و به ویژه فرآورده‌های جامد الزامات مشخص و مکتوب کمتر هستند و به این دلیل اغلب مشکلات اجرایی بیشتر در خطوط فرآورده‌های غیر استریل وجود دارد.

• یکی از مسائل اصلی که بعد در عمل موجب مشکلات در دستیابی به پارامترهای محیطی مطلوب می‌‍شود، انتخاب ناقص یا اشتباه مشخصات مورد نیاز مصرف کننده (User Requirement Specification (URS)) در طراحی فضاها، هواسازها، سیستم آب و …از ابتدا است. “خشت اول چون نهد معمار کج، تا ثریا می‌رود دیوار کج” ]چون گذارد خشت اول بر زمین معمار کج، گر رساند بر فلک، باشد همان دیوار کج (صائب تبریزی) [

• همچنین کاملاً مکتوب و مشخص نبودن URS تأسیسات زیرساختی از ابتدا، و نداشتن زبان مشترک بین واحدهای تضمین کیفیت، فنی-مهندسی و بازرگانی-مالی و مدیریت ارشد و عدم انتخاب و خرید تأسیسات زیرساختیِ مناسب، موجب ایجاد مشکلات بعدی در کنترل و پایش پارامترهای محیطی می‌شود.

 

مهندس روزبه معصومی (صنعت‌آفرینان بزرگمهر):
• به مساله‌ی عدم انتخاب سنسورها و ترنسمیترهای مناسب و دقیق برای اندازه گیری اختلاف فشار هوا بین فضاها اشاره کردند و اینکه این مساله موجب اشکالات اصولی در اجرا و راه‌اندازی اولیه و همچنینن عملکرد روزانه‌ی هواسازها برای اطاقهای تمیز می‌شود. مساله‌ی عدم تعویض فیلترها به موقع و مشکلات تعمیر و نگهداری نامناسب نیز به این مسائل دامن می‌زند.

 

مهندس منصور هاشمی (شرکت Cidco):
• در خطوط و سایتهای تولید فرآورده‌های غیراستریل، نداشتن فلسفه و استراتژی مشخص و عدم ارزیابی بر اساس ریسک برای شرایط محیطی اطاقهای تمیز از مهمترین مشکلات ریشه‌ای است.

• در طراحی فضاهای کلاس تمیزی ‌ِ D، از ابتدا باید از نوع فرآیند، بسته یا باز بودن، نوع ماشین‌آلات، نوع انتقال مواد، نرخ ایجاد ذره، جانمایی ماشین آلات و اپراتورها و تعداد اپراتورها و مکان دمنده ها و مکنده‌های هوا نسبت به آنها و الگوی حرکت هوا، میزان نشتی از درزها و اطراف و زیر درها و امکان باز شدن چند در به صورت هم‌زمان به یک کوریدور و … اطلاع داشت و نمی‌توان بدون درنظر گرفتن این جزئیات از ابتدا، طراحی درست را انجام داد.

• در شرایطی که هر فضا بتواند اختلاف فشار خود را به صورت مستقل با فضاهای جانبی حفظ کند، حتی اختلاف فشار 1 تا 5/1 پاسکال هم برای جلوگیری از جابجایی ذرات در فضاهای مجاور کافی است ولی اغلب به دلیل مستقل نبودن و خودکار نبودن سیستمهای کنترلی و عدم امکان حفظ اختلاف فشار به طور مداوم، این امکان وجود ندارد و در منابع اختلاف فشار قابل قبول عملیاتی را 10 تا 15 پاسکال را در نظر می‌گیرند.

• همچنین در تعیین recovery time و حدود هشدار و عمل (alert and action limits) به ویژه در جامدات باید به فرآیند توجه کرد و شرایط در حالت کار (in operation) را نیز در حالت قابل قبولی طراحی کرد و انتظارات واقع‌بینانه داشت؛ به عنوان مثال وقتی از خشک کن سینی برای پودرها استفاده می‌کنیم و نرخ تولید ذره (Particle generation rate) بسیار بالاست، حتی مکنده‌ی موضعی (Local exhaust) نمی‌تواند موجب ریکاوری به حالت At rest در زمان تعیین شده شود و همچنین در حین کار خطر برای اپراتور بالاست.

• باید دانشمان را راجع به دلایل و فلسفه‌ی تعیین بازه‌های مورد قبول پارامترهای محیطی افزایش دهیم تا بتوانیم به طور خلاقانه و بر اساس ریسک و دانش، بازه‌های منطقی برای این پارامترها در هر کارخانه و برای هر خط تعیین کنیم؛ از جمله، دما، فشار، رطوبت نسبی، تعداد ذرات و میکروارگانیزمها، نور، صدا، که باید راحتی اپراتورها ( به عنوان مثال دما حدودC °3 ± 22، و رطوبت نسبی % 60 – 30)، الزامات مربوط به پایداری و آلودگی متقابل فرآورده‌ها، پارامترهای مربوط به ساخت فرآورده (ریزش، چسبندگی،…) و الزامات ایمنی و سلامت اپراتور و محیط زیست (انفجارپذیری، تولید گرد و غبار، ….)، را در تعیین این بازه‌ها در نظر گرفت.

• باید تعامل بین تضمین کیفیت و فنی-مهندسی وجود داشته باشد تا عملیاتی بودن در طراحیها از ابتدا در نظر گرفته شود، به عنوان مثال در نظر گرفتن اختلاف فشار Pas 15 -10 بین فضاهای مجاور در سایتی که 4-5 لایه دارد، منجر به فشار مطلق Pas 70 – 60 می‌شود که مشکلات زیادی به همراه دارد از جمله صدای بالا، انرژی مصرفی، فشار به هواسازها و هزینه ….. یا ایجاد نرخ تعویض هوای (Air change rage) بالا به منظور کاهش ذرات، می‌تواند منجر به توربولانس هوا، صرف انرژی و هزینه‌ی زیاد و …. شود.

 

مهندس امین مرعشی‌پور (کلینیک تصفیه آب ایرانیان):

در جلسه‌ی بعد در مورد سیستمهای آبساز و آلودگی میکربی، مباحث بیشتری توسط مهندس مرعشی مطرح می‌شود.

• برخی از مشکلات در پایشهای محیطی به دلیل مسائل مدیریتی و تقسیم وظایف و حیطه‌ی مسؤولیتها و اختیارات نادرست است. به عنوان مثال در بسیاری از کارخانجات کاملا مشخص نیست واحدهای تضمین کیفیت، فنی-مهندسی، آزمایشگاه کنترل کیفیت، تولید و انبارها هر کدام در زمینه‌ی پارامترهای محیطی مانند سیستمهای هواساز و آب و گازهای فشرده،.. چه مسؤولیت و اختیاری دارند.

• همچنین در بحث اِشراف واحد فنی – مهندسی و تضمین کیفیت به جزئیات و مستندات مورد نیاز ضعفهایی وجود دارد: به عنوان مثال در هنگام تدوین URS و طراحی و راه‌اندازی زیرساختهای هواساز و آبساز مانند نوع اتصالات، Spray ball ها، شیب‌بندی لوله‌ها، نوع جوشکاریها (Orbital welding)، نوع شیرآلات، گِیجها و ابزار کالیبراسیون آنلاین و ….

• در آموزش موثر و عملیاتی مباحث زیرساختهای تاسیساتی نیز نیاز به بهبود داریم؛ از جمله در مبحث احراز کیفیت، تعمیرات ونگهداری، بازرسیهای دوره‌ای و ….

 

دکتر محمدرضا فرقانی ( مدیرعامل شرکت راموفارمین):

• در برخی کارخانجات ما در URS و ساخت و اجرای زیرساختهای تأسیساتی پارامترهای محیطی از جمله سیستم آب به مواردی مانند کیفیت و شیمی دقیق آب خام ورودی، دبی آب خروجی مورد نیاز ( با در نظر گرفتن نیازهای آینده)، پولیشینگ مطلوب لوله‌ها، نوع شیرها و … دقت نمی‌شود و این در آینده باعث بروز انواع مشکلات می‌شود.

 

مهندس ریحانه زمانی کاوه (مدرس صنعت دارو و تجهیزات پزشکی):

• برخی مراجع و منابع در مورد سیستمهای آب داروسازی را برشمردند:

• WHO-DRAFT WORKING DOCUMENT FOR COMMENTS: Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use-May 2020
WHO Technical Report Series, No. 1025, Annex 3 Production of water for injection by means other than distillation, 2020
ASTM A380 / A380M – 17 -2017- Standard Practice for Cleaning, Descaling, and Passivation of Stainless Steel Parts, Equipment, and Systems
ASTM A967/A967M-17-2017 Standard Specification for Chemical Passivation Treatments for Stainless Steel Parts
United States Pharmacopeia, <1231> WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES

• همچنین بر لزوم آشنایی با روشهای جدید تهیه‌ی انواع آبهای داروسازی و نمونه‌برداریهای پارامترهای محیطی با دیدگاه ریسک-محور و بر اساس جانماییها و فعالیتهای هر فضای اطاق تمیز، تاکید کردند.

 

مهندس نیلوفر آقامحمدی (داروسازی مفید):

• در مواردی به دلیل عدم در نظر گرفتن ژنراتور اظطراری برای هواسازها، در موارد قطعی برق (که در ایران به تازگی زیاد اتفاق می‌افتد)، و همچنین عدم تعویض به موقع فیلترها، انحراف دمایی و/یا انحراف اختلاف فشار برای محصولات بینابینی و در حین تولید یا فرآورده یا مواد در تولید و انبارها پیش می‌آید و واحد تضمین کیفیت با ارزیابی ریسک و مطالعات پایداری اضافی در این موارد ملزم به تصمیم‌گیری در مورد آزادسازی این بچها است.
آقای دکتر بابک مصباحی (داروساز، دکترای مدیریت کسب و کار):

• عدم طراحی درست ایرلاکها (Bubble, cascade, sink) و عدم کارکرد درست ایرلاکها نیز از دلایل انحرافات در پایشهای محیطی در کارخانجات است.