چالشهای تولید داروهای استریل و واکسن ها در صنعت داروسازی ایران

در جلسه‌ی کلاب هاوس با عنوان: “از فرمانهای GMP تا چالشهای تولید داروهای استریل و واکسنها در صنعت داروسازی ایران” مطالب زیر مطرح گشت:

منبع:Hands.on.live

مقدمه:

دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی):

• در این دو جلسه سعی بر این است که به چالشهای تولید فرآورده‌های دارویی استریل در کارخانجات داروسازی (و نه ملزومات و تجهیزات پزشکی استریل) بپردازیم؛ بنابراین تمرکز بیشتر بر استریلیزاسیون نهایی با بخار و فرآیند آسپتیک و تا حدی استریلیزاسیون با دمای خشک، و همچنین بحث ذرات در فرآورده‌های استریل و تزریقی است.

• همچنین به مساله‌ی مطلق نبودن مفاهیم استریلیتی در شرایط واقعی باید دقت کرد:

• در فرآیند استریلیزاسیون نهایی، PNSU (Probability of non-sterile unit, SAL: Sterility Assurance Level) احتمال استریل نبودن یک واحد فرآورده پس از یک فرآیند استریلیزاسیون اعتبارسنجی شده‌است. PNSU 106 به معنای احتمال یک واحد غیر استریل در یک میلیون واحد پس از فرآیند استریلیزاسیون نهایی است.

 

دکتر سعید شاهمیری (مشاور اجرایی و مدرس تضمین کیفیت):

• عدم اجرای درست عملیات Media Fill (عملیاتی که فرآیند تولید فرآورده‌های استریل را با انواع محیط کشت بازسازی می‌کند و از اقدامات لازم برای اعتبارسنجی فرآیندهای تولید استریل است.)

• عدم آشنایی عمیق و عدم استفاده‌ی درست از عوامل تضمین استریلیزاسیون به ویژه در فرآیند استریلیزاسیون نهایی با بخار مانند D-Value، Z-Value و F0
D-VALUE OR DECIMAL DECAY TIME (RESISTANCE TIME) The D-value is defined as the decimal (or decadal) decay (or reduction) time: i.e. it is the time required, at a specified temperature T [and Relative humidity, or concentration of gas,..], to reduce the microbial population being considered by one logarithmic value, i.e. from 100% to 10% of the initial value.

Z-VALUEs is defined as the temperature coefficient of microbial destruction, i.e. as the number of degrees of temperature which causes a 10-fold variation of D (or, more generally, of the sterilization rate).

F0 is the equivalent exposure time at 121.11°C of the actual exposure time at a variable temperature, calculated for an ideal microorganism with a temperature coefficient of destruction equal to 10 °C.

• عدم طراحی سیکل استریلیزاسیون با استفاده از ظروف شبیه ظروف واقعی مورد استفاده و در نظر نگرفتن porous یا non-porous load (اجسام متخلخل یا با سطح سخت و بدون خلل و فرج) و سیکل مایعات یا جامدات

• به دلیل اینکه لزوماً میکروارگانیزمها به صورت هموژن در کل بچ پخش نمی‌شوند، نمونه‌برداری و تست استریلیتی خیلی نمایانگر کل بچ نیستند و در واقع بیشتر الزام رگولاتوری هستند تا تضمین کننده‌ی استریلیتی.

• اپراتورهای خط استریل باید از لحاظ مباحث میکروبیولوژی نیز آموزش ببینند.

 

دکتر محمدرضا زرگرزاده (مدیرعامل داروسازی مفید):

• در تجربیاتی در سبحان انکولوژی در خط اسپتیک فیلینگ با ایزولاتور برای داروهای ضد سرطان، بحث انجام صحیح مدیا فیل و با در نظر گرفتن سناریوهای واقع‌بینانه بسیار حائز اهمیت و همچنین هزینه‌بر بود.

 

دکتر احمدرضا شاهوردی (مدیر گروه بیوتکنولوژی):

• بر مطلق نبودن فرآیند استریلیتی و لزوم اعتبارسنجی و فیکس کردن پارامترهای بحرانی تاکید کردند و مثالهایی از سالهای پیش از بازکاری فرآیند استریلیزاسیون در بعضی کارخانجات تا دستیابی به جواب قابل قبول در تست استریلیتی ذکر کردند، که مشخص است که روندی غیر قابل قبول است.

 

دکتر احمد میرفضائلیان (مدیرعامل شرکت آدنیس طب):

• مثالهایی از سالهای قبل از موارد غیر قابل قبول در فرآورده‌های استریل در ایران ذکر کردند:

• شکستن آمپول حاوی ذره و فیلتر کردن و پر کردن مجدد

• فیلتر نکردن سرمها و عدم رعایت اقدامات اولیه‌ی فرآیندهای استریل با این توجیه که فرآورده‌ها در انتها استریل می‌شوند.

• ورود در حیطه‌ی استریل، ورود در بازی شاهان است، زیرا باید تولیدکننده و افراد دخیل جرات و توانمندی مالی را داشته باشند که به محض بروز کمترین ریسک برای بیمار، بچ را معدوم کنند.

 

مهندس حمیدرضا فرهومند (شرکت گروه معتبر سازان پانیا):

• به نکاتی که احتیاج به بهبود در صنعت دارویی استریل ایران دارد اشاره کردند از جمله:

• در استریلیزاسیون نهایی به ویژه در محلولهای تزریقی با حجم بالا،

• عدم انجام اعتبارسنجی فرآیندها با ظرفهای مشابه ظروف واقعی،

• عدم دقت در انتخاب مکان و جزئیات قرار دادن سنسورها و اندیکاتورها،

• عدم انجام Cycle development صحیح،

• عدم دقت کافی به برقراری الزامات کلاس‌بندی محیط تمیز زمینه‌ای فرآیندهای استریل و مکان قراردادن نمونه‌گیرهای هوا

 

مهندس زهرا بیات (تضمین کیفیت، شرکت لیوژن):

• مثالهایی از بروز مشکلاتی در فرآیندهای استریل که مشاهده کردند را ذکر کردند:

• ظروف در طی استریلیزاسیون شکلشان را از دست می‌دادند.

• عدم توجه به میزان بارمیکروبی ابتدایی در فرآیندهای استریلیزاسیون نهایی

• خیس ماندن اجزا بسته‌بندی مانند رابر-استاپرها بعد از اتمام استریلیزاسیون

 

دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی):

در مورد موارد ذکر شده در بالا توسط خانم مهندس زهرا بیات:

• مناسب بودن نوع پلیمر و افزودنیها و اطمینان از تضمین و یکنواخت بودن کیفیت ظروف و پلیمرهای تامین شده توسط تولید کننده و هم‌خوانی آنها با فرآیند استریلیزاسیون طراحی شده و همچنین نکاتی مانند لزوم یا عدم لزوم باز بودن درب بعضی ظروف در هنگام استریلیزاسون از دفُرمه شدن جلوگیری می‌کند.

• حتی در فرآیندهای استریلیزاسیون نهایی، تلاش در وهله‌ی اول باید پایین نگه داشتن بار میکروبی باشد، زیرا بسیاری از فرآیندها بر اساس بارمیکروبی فرضی اولیه طراحی می شوند و در صورت عدول از این فرض اولیه، نمی توان استریلیتی را تضمین کرد. همچنین حتی اگر در طی استریلیزاسیون نهایی به ویژه با بخار بار میکروبی زنده از بین برود، پیروژنها در فرآورده باقی می‌مانند و آزمون پیروژن در نمونه‌هایی از فرآورده هم توانایی تضمین آپیروژن بودن کل بچ را ندارد.

• خیس ماندن اجزا اتوکلاو شده معادل عدم اتمام درست استرلیزاسیون است، چون مرحله‌ی خشک شدن هم از مراحل استریلیزاسیون است و بیرون آوردن اقلام از اتوکلاو قبل از خشک شدن کامل می تواند منجر به آلودگی مجدد آنها شود.

عوامل مختلفی می‌توانند موجب بروز این مشکل شوند، از جمله: پرکردن بیش از و/یا نامناسب اتوکلاو، استفاده از بسته‌بندی ها با نفوذپذیری نامناسب، عدم استفاده از بخار استاندارد که ممکن است به دلیل مناسب نبودن آب مصرفی اتوکلاو باشد، در نظر نگرفتن خلا و زمان کافی برای تخلیه‌ی آب متراکم شده، در نظر نگرفتن اقدامات اضافی مانند پالسهای هوای گرم برای اطمینان از خشک شدن اقلام.

 

دکتر سیامک جسوری (مسئول فنی داروسازی دانا):

• نکته‌ی بسیار مهمی که به ویژه در تولید داروهای استریل باید در نظر گرفت، لزوم وجود فرهنگ کیفیت است که از به‌روز کردن ماشین آلات و در پنجره مهم‌تر است. قطعا طی یک مسیر با ماشین قدیمی ولی دارای معاینه‌ی فنی و با یک راننده‌ی باتجربه و قانونمند، بسیار مطمئن‌تر از استفاده از یک ماشین نو ولی بدون معاینه ی فنی درست و با یک راننده‌ی تازه کار، ناشی و بی‌احتیاط است.

• در ساختن داروهای استریل به دلیل حساسیت آنها در اثرگذاری بر سلامت و امنیت بیمار، به‌ویژه باید به زیرساخت های تضمین کیفیت، بلوغ سیستم و تعهد مدیریت به کیفیت بها داد.

 

دکتر اکبر بیات (مدیرعامل دارلان دارو):

• در همکاری شرکت دارلان دارو با Ipsen فرانسه برای تولید تحت لیسانس فرآورده‌های تزریقی هورمون رشد، چالشهای زیادی برای تطابق با الزامات یک کارخانه‌ی اروپایی را ذکر کردند از جمله:

• سیستم آبساز، حتی فقط برای شستشو و اعتبارسنجی و مستندات آن

• نوع پوشش و جنس آن در اطاقهای تمیز

• سیستم مستندات و تضمین کیفیت….

 

همچنین در انتهای بحث با توجه به فیلمهای پخش شده از یکی از سایتهای تولید واکسن در ایران نکاتی مطرح گشت:

 

دکتر سایه مجذوب (متخصص داروسازی صنعتی):

باز شدن دربهای ایرلاکهای متوالی، بدون اینترلاک (منجر به عدم عملکرد هواسازها در برقراری اختلاف فشار و الزامات تعداد ذرات و تمیزی کلاس هوا خواهد شد) و بدون تعویض لباس در بین ایرلاکها
پاشش ماده ضدعفونی کننده دستی با اسپری به لباس افراد (فرآیندی که قابل اعتبارسنجی نیست)

ورود افراد با تعداد بیش از اپراتورهای مورد نیاز و با موبایل و دوربین با لباس کلین روم معمولی و فقط ماسک معمولی و دستکشها در زیر آستینها، به فضای Upstram کشت ویروس زنده
باز بودن بعضی پروسه ها از جمله تخلیه‌ی بعضی محلولها با سطل (فیلمی از پروسه Downstream پر کردن واکسنها پخش نشده بود)

بسته‌بندی ثانویه در محیط نامناسب که امکان آلوده شدن سطح خارجی بسته بندیها را دارد، از جمله جوراب و شلوار غیر محیط استریل، دمپایی پشت باز و نامناسب برای محیط داروسازی.

عدم وجود اصول آراستگی محیط 5s که می تواند موجب انحرافات از جمله mix-up شود و الاصاق برچسبهای اصالت بدون ثبت دقیق و عدم وجود بچ رکورد در محیط برای ثبت همزمان عملیات بسته بندی ثانویه

 

مهندس ریحانه زمانی کاوه (مدرس صنعت دارو و تجهیزات پزشکی):

به ذکر الزامات پوشش که در این فیلمها رعایت نشده بود پرداختند. از جمله:

لزوم پوشش مخصوص مو که مو را از همه‌ جهات بپوشاند، در زیر مقنعه یا روسری و در در روی آن،

استفاده از مقنعه‌ی رنگ روشن و مناسب محیط داروسازی

استفاده از لباسهای سراسری و با یقه ی بسته تا زیر چانه، و دم آستین و دم پای کشدار

استفاده از جوراب و کفش کلین روم